La comarca de 282.000 ha, estaba definida por ser territorio jurisdiccional de la Orden de Alcántara, quien recuperó este territorio a los musulmanes en la primera mitad del siglo XIII. De hecho, varias de las poblaciones de la comarca tienen origen presuntamente musulmán: Lares, Magacela, Zalamea, Benquerencia o Cabeza del Buey son sólo un ejemplo, mientras que en las cercanías de Villanueva se levantaba el castillo de Umm-Ya'far del que no se conserva prácticamente nada. Se mantiene en cambio en buen estado de conservación el castillo de Castilnovo, también muy próximo a Villanueva de la Serena y del que ya existían referencias a principios del siglo XIV. En cualquier caso en toda la comarca pueden encontrarse abundantes restos romanos mientras que la actual Cabeza del Buey se fundó en el siglo XIV, bien avanzada la Reconquista.

La Orden de Alcántara pronto configuró el Partido de La Serena. La parte original del mismo estaba asignada al priorato de Magacela (con Magacela, Villanueva de la Serena, La Haba, La Coronada, Campanario, Quintana y La Guarda); más tarde se fundaría el priorato de Zalamea (con Zalamea, Valle de la Serena e Higuera de la Serena). Por último las comunidades de Benquerencia (con Benquerencia, Castuera, Esparragosa de la Serena, Malpartida y Monterrubio) y las comunidades de la Sierra de Lares (con Esparragosa de Lares, Galizuela, Sancti-Spiritus y Cabeza del Buey).

Todo este territorio fue incorporado a la corona por Real Cédula de 17 de septiembre de 1734, constituyendo la Real Dehesa de la Serena. En esa época del siglo XVIII se censaban unas 200.000 ovejas merinas en La Serena. El territorio fue dividido en el siglo XIX en dos partidos judiciales: Castuera y Villanueva de la Serena.

Se cree que Magacela es la Contosolia romana y sobre el núcleo actual de población, otea el desparramado castillo alcantarino, otrora residencia del prior. A finales del siglo XV, el priorato trasladó su sede a Villanueva, donde el último maestre de la orden, Juan de Zúñiga, mando construir un palacio (remodelado en numerosas ocasiones y hoy convento de clausura) en la calle de San Benito, cerca de la plaza principal.

Durante la Guerra Civil Española, este territorio se mantuvo dentro de la zona republicana hasta que la llamada "bolsa de La Serena" cayó en el verano de 1938. No obstante una contraofensiva del Ejército Popular a finales de agosto de 1938 consiguió recuperar parte de la zona perdida estabilizándose el frente a lo largo de la línea de ferrocarril Cabeza del Buey, Castuera y el arroyo Guadalefra. La última gran batalla de la Guerra Civil, la llamada batalla de Peñarroya, fue consecuencia del intento del Ejército Popular de ocupar Monterrubio y Cabeza del Buey con el objetivo último de dividir en dos la zona sublevada. Sin embargo la resistencia tenaz de algunas unidades del Ejército de Franco (como por ejemplo la del Tercio de Navarra) contribuyeron a frustrar esta última ofensiva.